درمان هدفمند، رویکردی دقیق و مکانیزم‌محور برای درمان CLL است. برخلاف شیمی‌درمانی که بر همه سلول‌های در حال تقسیم تأثیر می‌گذارد، درمان‌های هدفمند مسیرهای خاصی را که برای بقای سلول‌های CLL ضروری هستند مهار می‌کنند.
۱. مهارکننده‌های BTK (Bruton Tyrosine Kinase)
BTK یک آنزیم کلیدی در مسیر سیگنال‌دهی گیرنده B-cell مسیر BCRاست که برای بقای سلول‌های CLL ضروری است.
مهارکننده‌های رایج BTK:
| نام دارو | نسل | نکات |
| ایبروتینیب (Ibrutinib) | نسل اول | اولین داروی تاییدشده BTK برای CLL؛ مؤثر اما با عوارضی مانند آریتمی قلبی و پرفشاری خون. |
| اکالابروتینیب (Acalabrutinib) | نسل دوم | انتخاب‌گرتر با عوارض قلبی کمتر. |
| زانوبروتینیب (Zanubrutinib) | نسل دوم | تحمل‌پذیری بهتر و نفوذ بیشتر به سیستم عصبی مرکزی. |
مکانیسم عمل: مهار مسیر BCR جلوگیری از تکثیر سلولی و القای آپوپتوز در سلول‌های CLL.
۲. مهارکننده BCL-2: ونتوکلاکــس (Venetoclax)
BCL-2 پروتئینی است که از مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (آپوپتوز) جلوگیری می‌کند. سلول‌های CLL معمولاً BCL-2 را بیش‌از‌حد تولید می‌کنند.
ونتوکلاکــس (خوراکی):
- بسیار مؤثر، به‌ویژه در ترکیب با آنتی‌بادی‌های ضد CD20 مانند ریتوکسیماب یا ابینوتوزوماب.
- می‌تواند بهبودی عمیق از جمله حذف بیماری باقی‌مانده میکروسکوپی (MRD) ایجاد کند.
خطر مهم : سندروم لیز توموری (TLS) — نیازمند شروع آهسته و پیشگیری دارویی است.
۳ . مهارکننده‌های PI3K (کمتر مورد استفاده به دلیل عوارض)
این داروها مسیر PI3K را که در رشد و بقای سلول نقش دارد، مهار می‌کنند.
نمونه‌ها:
- ایدلالیسیب (Idelalisib)
- دوولیسیب (Duvelisib)
عوارض جانبی: کولیت، التهاب کبد و عفونت‌ها — معمولاً در موارد عودکننده/مقاوم استفاده می‌شوند.
۴. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد CD20
این داروها آنتی‌ژن CD20 روی سلول‌های B را هدف قرار داده و باعث تخریب ایمنی سلول می‌شوند.
نمونه‌ها:
| دارو | نسل | توضیحات |
| ریتوکسیماب (Rituximab) | نسل اول | معمولاً با ونتوکلاکــس یا شیمی‌درمانی ترکیب می‌شود. |
| ابینوتوزوماب (Obinutuzumab) | نسل دوم | قوی‌تر از ریتوکسیماب؛ اغلب در خط اول درمان استفاده می‌شود. |
۵. درمان ترکیبی (Combination Therapy)
برای اثربخشی بیشتر، داروهای هدفمند اغلب به‌صورت ترکیبی استفاده می‌شوند:
- ونتوکلاکــس + ابینوتوزوماب : خط اول درمان برای بیماران سالمند یا ناتوان.
- ایبروتینیب یا اکالابروتینیب ± آنتیCD20: در بیماران با حذف ۱۷ p یا جهش TP53.
- ونتوکلاکــس + ریتوکسیماب : در موارد عود یا مقاوم.
۶. ارتباط درمان هدفمند با خطرات ژنتیکی
- جهش TP53 یا حذف ۱۷p: پاسخ ضعیف به شیمی‌درمانی → درمان هدفمند ترجیح داده می‌شود.
- IGHV بدون جهش: پیش‌آگهی بدتر → پاسخ بهتر به درمان هدفمند نسبت به شیمی‌درمانی.